对细胞死亡和存活有更深刻的认识

细胞死亡和存活之间的复杂平衡对正常发育和预防癌症和自身免疫等疾病至关重要。明尼苏达大学的Ronald Jemmerson对细胞色素这一开创性发现做出了贡献c(Cytc)在细胞凋亡(程序性细胞死亡)的发生中起关键作用。他的实验室还证实了富含亮氨酸的α -2-糖蛋白-1 (LRG1)与Cyt结合c细胞外LRG1是淋巴细胞的生存因子。然而，细胞内LRG1是否参与细胞存活尚不清楚。现在，他和同事们已经证明，在乳腺癌细胞中，LRG1与凋亡蛋白酶激活因子-1 (APAF-1)竞争与Cyt结合c从而抑制细胞凋亡。LRG1表达异常可能具有重要的医学意义。

细胞死亡并不总是有害的。事实上，细胞死亡是正常发育和维持组织稳态所必需的。所有组织都必须能够严格控制细胞数量，保护自己不受可能破坏体内平衡的流氓细胞或不需要的细胞的伤害。在皮肤或骨髓等自我更新组织中，细胞死亡对于每天为许多新细胞腾出空间至关重要。细胞死亡在清除受损、功能失调或潜在危险的细胞(如肿瘤细胞和受病毒感染的细胞)方面也起着关键作用。

然而，当这个正常的过程出错时，可能会产生可怕的后果。已知，生存受损、细胞过度死亡和健康组织中重要细胞的丧失会导致许多疾病的发展和进展，包括许多退化性和自身免疫疾病。相反，过少的细胞死亡可能会促进异常细胞的生存和积累，从而导致肿瘤的形成和癌症。理解疾病中细胞死亡和细胞存活之间的复杂平衡是非常重要的。它不仅使人们了解疾病的发病机制，而且可能为疾病如何治疗提供线索。

细胞凋亡

细胞凋亡是一种程序化的细胞死亡形式，当受到适当的刺激时，细胞可以“自我毁灭”。这是一个精心控制的过程，一系列高度特定和有序的生化事件发生，导致细胞形态(结构)发生独特的变化，并最终导致细胞死亡。

发现Cytc对一个细胞的生死都起着深远的作用。

细胞凋亡是由两种不同的途径之一引起的:内在途径，包括线粒体或外在途径包括细胞表面死亡受体的激活内在通路触发细胞凋亡以响应细胞内的应激刺激(如DNA损伤)。相反，外在途径开始时，从细胞外接收到信号，指示它进行程序性细胞死亡。在这两种凋亡途径中，信号转导导致Cys(半胱氨酸)蛋白酶家族的激活，被称为caspases，负责细胞的蓄意分解。

细胞色素c:促进死亡的因素
细胞色素c(Cytc)是一种存在于线粒体膜间空间的蛋白质。在这里，它在细胞创造能量的呼吸链中起着关键作用。多年来，Cyt的生物学功能c被认为局限于其在线粒体中的重要作用。1996年，王晓东博士的实验室在Ronald Jemmerson和他的团队的支持下进行了一项开创性的研究，证明了中青旅的这种观念被动摇了c参与细胞凋亡。删除Cytc用Jemmerson实验室制备的单克隆抗体消除细胞凋亡活性，证明Cytc，而非污染物，对促凋亡活性负有责任。来自Jemmerson实验室的第二种单克隆抗体，特异性用于Cyt的短段尾端c在细胞蛋白质失去其正常的三维结构的分析中，Cytc在细胞凋亡时转移到细胞质。

这些发现很快在其他实验室得到了复制，迄今为止，这项研究已被6000多份出版物引用。现在我们知道Cyt释放到细胞的细胞质后c结合凋亡蛋白酶激活因子-1 (APAF-1)，促进凋亡小体的形成，随后激活caspase导致凋亡。

发现Cytc在一个细胞的生命和死亡中发挥作用是深远的，并在生物学和医学领域产生了显著的影响。现在人们对Cyt的潜力很感兴趣c作为一种检测异常凋亡的临床标志物，以期利用其在细胞死亡中的作用作为潜在的治疗手段。

LRG1:生存因子
Cyt水平升高c在炎症或癌症化疗后恢复的患者血液中。因此，Jemmerson和他的团队开始量化Cyt的水平c在患者血清中使用基于抗体的检测。然而，这些尝试被血清中的一种成分阻碍了Cyt的检测c．该团队确定这种抑制成分为富含亮氨酸的-2-糖蛋白-1 (LRG1)。

有趣的是，他们发现它与Cyt上的同一个位点结合c为凋亡激活分子APAF-1。

希望进一步探索LRG1的作用，特别是其与Cyt结合的作用cJemmerson实验室使用人类和老鼠的淋巴细胞(一种免疫细胞)进行了实验。值得注意的是，他们证明了LRG1作为一种生存蛋白，保护细胞免受细胞外Cyt诱导的凋亡c．研究人员推测，LRG1可能通过隔离Cyt来保护细胞免受凋亡c．事实上，研究小组发现，LRG1的保护机制似乎与主动信号有关。也就是说，当LRG1与Cyt结合时c它似乎与细胞上的受体相互作用，传递生存信号。结果表明，小鼠LRG1比人LRG1更能有效地保护小鼠淋巴细胞免受细胞外Cyt的侵害c诱导细胞凋亡，表明一种物种特异性成分在向细胞传递生存信号中起作用。到目前为止，这种成分(可能是细胞受体)仍有待鉴定。

在《细胞凋亡》杂志最近发表的一篇文章中，Jemmerson和他的同事报告说，LRG1存在于一个乳腺癌细胞系的细胞质中，它通过结合细胞质Cyt来防止细胞凋亡c防止它与APAF-1的相互作用，否则会导致细胞死亡。本研究将LRG1表达增加或减少的MCF-7乳腺癌细胞暴露于凋亡诱导剂过氧化氢下，观察其对细胞存活的影响。

LRG1的作用
在一系列精细的遗传学研究中，细胞中LRG1表达增加。研究小组发现，这些细胞比对照细胞更能抵抗过氧化氢诱导的凋亡。相反，LRG1水平降低的细胞对过氧化氢诱导的凋亡更敏感。有趣的是，虽然更多的Cytc与LRG1水平较低的细胞相比，LRG1水平较高的细胞的胞液中检测到Cytc与LRG1结合，而与APAF-1结合，因此不能诱导凋亡。因此，与之前报道的细胞外LRG1对淋巴细胞的保护机制不同，本例的保护机制似乎是由于空间位阻，LRG1的部分结构在物理上阻断了Cytc从绑定APAF-1。因为LRG1与Cyt结合c它的亲和力比APAF-1高得多，可以作为捕获Cyt的有效陷阱c它会出现在细胞质中。据认为，LRG1在正常情况下可能对Cyt的短暂增加起到保护作用c在没有凋亡信号的情况下释放到细胞质中。

LRG1作为一种存活蛋白，保护细胞免受Cyt诱导的凋亡c．

一旦凋亡信号发生，在这种情况下，细胞暴露于过氧化氢后，LRG1被降解，允许Cytc结合APAF-1，激活凋亡通路。因此，在缺乏凋亡信号传递的情况下，细胞存活受到细胞质LRG1阻断Cyt能力的影响cAPAF-1绑定。因此，细胞中LRG1的失调或表达增加可能支持癌症的发展，加剧炎症和自身免疫。

除了在细胞凋亡中发挥重要作用外，Cytc可作为一种损伤相关分子模式(DAMP)，由受损或死亡细胞释放的分子，能够向免疫系统发出任何危险警报。因此,Cytc根据它的位置，似乎有不同的功能。在正常情况下，Cytc存在于线粒体中，在呼吸链中起着至关重要的作用。在对促凋亡信号的反应中，它的易位到细胞质开始细胞死亡的过程。最后，当膜完整性丧失并释放到细胞外环境时，它可能具有诱导和促进宿主组织修复的促炎作用。

Ronald Jemmerson和他的团队的工作优雅地表明Cyt的结合c促进LRG1细胞存活。因此,当Cytc与它的结合伙伴APAF-1或LRG1一起，它在细胞死亡和存活之间的平衡中起着关键作用。