衰老生物学

导致衰老的原因是什么?这是不可避免的吗?它能被减速甚至逆转吗?自从人类意识到自己终有一死，就一直想知道这些问题的答案。尽管在过去的一个世纪里我们在科学上取得了巨大的进步，衰老仍然是生物科学中最大的谜团之一。但像美国国立卫生研究院翁南平博士这样的科学家正在慢慢揭开它的秘密。

翁南平博士认为，研究人类衰老最好的实验方法是通过纵向方法。比较年轻个体组与老年群体的“横截面”方法通常被使用，并产生了关于年轻和老年群体之间的差异的丰富信息。但翁晓燕表示，这种方法存在问题:“年轻人和老年人在环境体验上存在巨大差异，有时很难从不同的生活体验中区分那些随着年龄增长的真正生理变化。”考虑到这一点，他采用了一种方法，跟踪人们随着时间的推移所发生的变化。这些随访可能会持续5年、10年、20年，甚至终生。尽管纵向研究比横断面方法更耗时、更昂贵，但它让研究人员能够将可能混淆结论的变量最小化。

免疫系统下降
众所周知，随着人们年龄的增长，他们变得更容易感染传染病和其他疾病，这是我们给老年人接种流感疫苗的原因之一。在他对衰老的纵向研究中，翁博士试图了解随着人们变老，免疫系统发生了什么变化，以及这如何影响他们对疾病的易感性。
翁博士的团队在2016年发表在《免疫与衰老》(Immunity & Ageing)杂志上的研究中，翁博士想了解两件事。首先，随着年龄的增长，个体中不同类型的免疫细胞是否会发生变化;其次，通过比较个体，可以确定一种模式吗?

要做到这一点,他们研究了四种不同类型的免疫细胞:B细胞(细胞产生抗体对抗感染,自然杀伤(NK)细胞(内置的一部分或“先天”系统,寻找并杀死感染细胞和两种类型的T细胞(感染后免疫系统的一部分,可以适应。T细胞有两种类型，CD4+细胞分泌信号帮助其他免疫细胞战斗，而CD8+细胞，像NK细胞一样，专门寻找并杀死被感染的细胞。这些细胞统称为淋巴细胞。

翁博士及其同事跟踪了165名年龄在24岁至90岁之间的受试者的免疫细胞数量变化。结果表明，人与人之间存在很大程度的差异。有的下降了，有的没有变化，有的上升了。

为了进一步理解这一点，研究小组观察了这种变化的速率是否会随着人们年龄的增长而变化。他们感兴趣的是，随着时间的推移，变化的速度会保持相当一致。这意味着，尽管两个人随着年龄的增长，免疫系统的变化可能非常不同，但他们个人的变化模式似乎没有随时间变化。

有趣的是，不同的免疫细胞似乎有不同程度的差异。变量以CD4+ T细胞最多，其次是NK细胞、CD8+ T细胞和B细胞。研究小组想知道这些差异是否可能是由于感染了巨细胞病毒(CMV)等病毒，但事实证明并非如此。然而，他们确实发现T细胞的水平与细胞因子(一种控制免疫功能的可溶性信号)IL-15的水平相关，IL-15是已知的导致这些细胞数量增加的细胞因子。同样，B细胞的数量也被发现与信号TNF-RI相关，后者在这些细胞中引起类似的膨胀。因此，这些可溶信号水平的差异可能产生了这种差异。

自从人类意识到自己终有一死，就一直想知道这些问题的答案。

端粒和老龄化
但是什么可能导致免疫细胞水平的变化呢?有些人随着年龄的增长，某些免疫细胞的水平会下降，原因可能在于一种叫做端粒的东西。

每次一个细胞分裂成两部分时，该细胞都需要复制其DNA（指示细胞如何运作的模板），以便每个子细胞都能收到一份副本。在每条DNA链的末端都有一个称为端粒的序列。每次细胞分裂时，端粒都会变短，直到最后变短，细胞无法再分裂。为什么DNA会被这些端粒序列覆盖尚不清楚，但一些人提出了这样的想法，即它们可能作为一种安全机制，防止细胞分裂失控，从而导致癌症。

为了实现其功能，免疫系统的淋巴细胞需要多次分裂。这让科学家们怀疑他们是否容易受到端粒缩短的影响。为了解决这一问题，翁博士在《临床科学》（2015年）和《免疫学前沿》（2017年）杂志上发表了两项研究，旨在追踪随着年龄增长的免疫细胞端粒长度。

第一项研究在0岁、5岁和12岁期间对216名年龄在20-90岁之间的人进行，第二项研究在13年期间对465名年龄在21-88岁之间的人进行。研究小组通过检查包括T、B和NK细胞在内的一组免疫细胞，发现随着参与者年龄的增长，端粒长度减少。有趣的是，T细胞、B细胞和单核细胞之间的变化率不同，这可能是它们发挥不同功能的结果。

尽管每次分裂端粒都会缩短，但细胞确实有一种工具可以用来再次延长端粒:一种被称为端粒酶的酶(蛋白质催化剂)。这种酶的水平通常是被严格控制的，这可能是由于癌症的风险。研究发现，T细胞端粒长度的大量变化可能是由细胞中不同水平的端粒酶活性，结合其他因素，包括未成熟T细胞的数量和生理特征，如血糖水平。

值得注意的是，与该小组2017年的研究一样，观察到的差异在参与者之间存在很大差异。最值得注意的是，端粒磨损、循环炎症细胞因子升高和抗cmv IgG的年龄相关轨迹是独立的，而衰老的个体在这些变量中并没有显示出统一的变化模式(图3)。而不是把整个组平均起来。

解释免疫系统衰退
如果免疫细胞的端粒长度随着年龄的增长而减少，那么人的端粒长度和免疫系统抵御感染的能力之间是否存在联系?

为了解决这个问题，翁博士和他的同事进行了一项研究，并于2015年发表在《传染病杂志》上。在这篇论文中，研究小组使用了22名健康的老年人，他们的免疫细胞的端粒要么特别短，要么特别长，决定了他们对流感疫苗的免疫反应强度。

当身体对入侵病毒(如流感)产生免疫反应时，B细胞会产生大量抗体。抗体是粘附在病毒上的蛋白质，使病毒无法感染细胞。抗体是高度特异性的，因此必须针对人遇到的每一种新的流感病毒株产生抗体。由于疫苗含有一种非活性的流感病毒，研究人员可以测量参与者注射疫苗后产生的流感抗体水平，并利用它来确定他们的免疫反应的强度。翁博士的研究小组感兴趣的是，那些对流感感染有强烈抗体反应的人比那些反应弱的人有更长的B细胞端粒。他们还发现，流感特异性CD8+ T细胞中较短的端粒也与它们进行细胞分裂的能力呈正相关。这增加了一种可能性，即免疫细胞中端粒的缩短可能导致随着年龄的增长，人抵抗感染的能力下降。

当看到翁博士的研究时，有一件事变得清晰起来，那就是个体的年龄差异很大。

未来
老龄化过程中发生的变化以及这些变化是如何导致健康状况下降的，是社会和科学家共同感兴趣的领域。通过跟踪研究对象随时间的变化，翁博士等研究人员正在帮助阐明这些问题。

当看到翁博士的研究时，有一件事变得清晰起来，那就是个体的年龄差异很大。这种异质性突出了他的研究方法的重要性;如果我们只是简单地将参与者群体平均，我们可能会在噪音中丢失重要的信息。

如果我们想改善老年时的健康状况，对衰老过程的正确理解是至关重要的。这包括在我们变老时增强我们抵抗感染的能力，以及在免疫系统“变老”时增强免疫系统的功能，比如在抵御流感感染能力下降的情况下。因此，我们对翁博士未来的研究成果充满期待。