抗癌药物能有效治疗阿尔茨海默病吗?

背景

全世界大约有5000万人患有痴呆症。根据世界卫生组织的报告，到2050年，这一数字预计将增加三倍。阿尔茨海默病(AD)是最常见的一种痴呆症，其特征是认知和行为恶化。AD的潜在发病机制仍然知之甚少。淀粉样斑块理论和tau蛋白过度磷酸化是AD最著名的两种理论。Tau蛋白稳定了被称为微管的内部运输系统的关键结构。tau理论认为tau的过度磷酸化会导致NFTs的形成。tau蛋白的磷酸化状态由磷酸酶(s)活性和激酶(s)活性之间的平衡控制。因此，抑制这些激酶将是抑制tau蛋白过度磷酸化的一种新策略(Tavassoly et al,2020)。

不同EGFR抑制剂对阿尔茨海默病的神经保护作用

在过去的十年中，很少有研究报道抗癌表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂在改善神经退行性疾病如帕金森病和AD的神经和行为症状方面的潜在治疗作用。癌症和AD之间的反向关系促使一项临床试验在AD使用马西替尼，作为一种批准的抗癌药物，扭转了轻度AD患者的认知恶化。多项报告显示，许多EGFR抑制剂，如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和cl - 387,785在不同的AD模型中通过多种机制发挥神经保护作用，如激活自噬、修正Aβ斑块和p-tau、抑制反应性星形胶质细胞，通过抑制糖原合成酶激酶3β (GSK-3β)和轴突再生(Wanget al。、2012、2017;陈et al。, 2019;Wakatsuki, 2019)。尽管如此，在前瞻性临床试验中测试EGFR抑制剂仍有一些局限性。例如，吉非替尼和厄洛替尼等药物是为外周型肿瘤设计的，在转移性脑肿瘤中显示出微弱的效果，因为它们不能显示最佳的血脑屏障通透性。

在最近的工作中(曼苏尔et al。我们发现，在阿尔茨海默病大鼠模型中，口服拉帕替尼(LAP)(一种BBB通透性双EGFR-TKI) 3周可改善记忆和改善组织病理学变化。LAP可逆转AD的病理特征;Aβ1-42和p-tau通过抑制胶质酸性纤维蛋白(GFAP)抑制星形胶质细胞反应性，通过抑制谷氨酸受体ii抑制兴奋性毒性。此外，LAP通过抑制P38-MAPK和TNF-α抑制神经炎症，通过降低NADPH氧化酶-1的表达发挥抗氧化作用，通过抑制p-mTOR促进自噬，并激活前生存途径;PI3K / Akt / GSK-3β。我们的结果提供了一个重要的机会，让人们认识到血脑屏障渗透性TKI抗癌药物在AD治疗中的重新定位(Mansour)et al。, 2021)。

未来的发展方向

靶向EGFR可能是治疗AD的新途径。有许多fda批准的EGFR抑制剂可以用于治疗AD。尽管EGFR抑制剂对AD有乐观的神经保护作用，但最近发表的论文中只有两篇使用血脑屏障渗透抑制剂;拉帕替尼和伊布鲁替尼(Lee et al.， 2021;Mansour等人，2021年)。这种报道的缺乏导致了EGFR抑制剂在AD中的可能重新定位的障碍。因此，必须使用具有良好cns穿透能力的第三代EGFR抑制剂进行多项研究，如AZD3759和dacomitinib。令人惊讶的是，机器学习框架推荐拉帕替尼作为治疗AD的可能候选药物(Rodriguez)et al。, 2021)。我们认为，机器学习技术将有助于解决抗癌药物能否作为一种有效的治疗阿尔茨海默病的方法的问题。